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Citoriduzione e Perfusione Ipertermico Antiblastica del Peritoneo (H.A.P.P.)

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La presenza di una carcinosi peritoneale è quasi sempre stata considerata condizione di inoperabilità e segno prognostico infausto. In letteratura la sopravvivenza dei pazienti con carcinosi peritoneale da tumore Gastrointestinale è stimata intorno ai 6 mesi, con pochissimi casi che rispondono alla chemioterapia e che raggiungono l'anno di vita.

Tuttavia questa condizione estremamente avanzata, quando è unica manifestazione di metastatizzazione, può essere considerata situazione in cui la neoplasia anche se diffusa macroscopicamente e/o microscopicamente a tappeto sulla sierosa

Fig. 4 - Carcinosi Peritoneale Sottodiaframmatica dx. Si notino le numerose localizzazioni metastatiche peritoneali puntiformi

(Fig.4) ,è ancora limitata ad un compartimento (la cavità peritoneale) ben definito, ed è quindi aggredibile con moderne tecniche di trattamento loco-regionale.

La Perfusione Peritoneale è una moderna metodica che partendo dagli stessi principi della "perfusione degli arti", facendo circolare nella cavità peritoneale soluzione elettrolitica a 45° con alte concentrazioni di un citostatico che non viene riassorbito dal peritoneo stesso, ottiene il controllo delle localizzazioni intraperitoneali di dimensioni minori al centimetro

Il razionale di questo tipo di perfusione è rappresentato dalla possibilità di poter considerare la cavità peritoneale come una regione ben delimitata grazie alla presenza di una barriera peritoneo - plasmatica che impedisce ad alcuni farmaci antineoplastici di raggiungere il circolo sistemico. L’ipertermia è poi elemento caratterizzante di grande significato in quanto dovrebbe riuscire a rendere più efficaci e selettivi i farmaci in perfusione migliorandone inoltre la profondità di penetrazione nel tessuto neoplastico .

La metodica di perfusione da Noi adottata e quella cosidetta "semichiusa", derivata da quella proposta da Sugarbacker. Terminata la Citoriduzione Chirurgica, mentre si inizia a raffreddare il paziente per permettergli di sopportare meglio l’ipertermia della cavità addominale senza raggiungere temperature corporee elevate, vengono posti 5 tubi di drenaggio nell’addome.

 

 

Per creare una cavità addominale perfondibile si sospende la cute dell’incisione ad un divaricatore "autostatico" ancorato sul lettino operatorio ed il cui ovale è posto c.ca 10 centimetri al di sopra del paziente.(Fig 5) La metodica è stata pubblicata sul J Surg Oncol, (82:138-140, 2003 )

Fig. 5 - perfusione Semichiusa

I tubi di drenaggio sono quindi connessi ad un sistema di perfusione costituito da due pompe, una per aspirare ed una per infondere, connesse attraverso un reservoir che fa da "regolatore di livello". Lo scambiatore di calore , inserito dopo la pompa di infusione e quindi prima dei tubi di ingresso nell’addome, riscalda il perfusato a c.ca 43,5° (Fig. 6).

Fig. 6 - Schema perfusione Peritoneale semichiusa

Le due pompe mantengono un flusso di c.ca 1500ml/min in maniera da ottenere una buona omogeneità delle temperature intraperitoneali intorno a 42°.La temperatura è un fattore particolarmente critico dato che oltre i 44° si hanno dei ritardi di guarigione delle anastomosi intestinali e che temperature troppo basse diminuiscono in maniera drammatica l’attività dei farmaci perfusi ed è anche per questo che la mano dell’operatore agita in continuazione il liquido nella cavità addominale (Fig 6b)

Fig. 6b - Perfusione Peritoneale semichiusa: la mano agita il perfusato omogeneizzando temperature e citostatico

Vengono monitorizzate 5 temperature intraperitoneali, le temperature di ingresso e di uscita del perfusato, (Fig. 7) la temperatura vescicale ed esofagea del paziente. Durata della perfusione 60 min.

Fig. 7 -  Rapida Omogeneizzazione delle temperature Intraperitoneali con la "Metodica Semichiusa"

La Perfusione Peritoneale . è veramente efficace solo se preceduta da una chirurgia citoriduttiva molto aggressiva che abbia lasciato nodi singoli di carcinomatosi di dimensioni inferiori a 2,5 mm. L’atto chirurgico diventa quindi parte integrante e fondamentale del trattamento delle carcinosi peritonealio. Si comprende come grazie ad una chirurgia molto aggressiva affiancata al trattamento perfusionale, si possano ottenere speranze di sopravvivenza con buona qualità di vita in pazienti altrimenti non curabili con alcuna altra terapia. Per tale motivo sono state codificate delle tecniche chirurgiche di aggressione "centripeta" del tumore, dette tecniche di peritonectomia, che permettonodi asportare la neoplasia con il peritoneo invaso circostante.

Sono descritte 6 differenti peritonectomie:

  1. La Peritonectomia Epigastrica che consiste nell’asportazione in blocco della cicatrice chirurgica, legamento rotondo e legamento falciforme
  2. La peritonectomia antero-laterale che consiste nella omentectomia con asportazione del foglietto anteriore del mesocolon-trasverso, la volte della milza e del peritoneo laterocolico dx e sx.
  3. La peritonectomia sottodiaframmatica dx (Fig 8a-b) con mobilizzazione epatica ed asportazione del peritoneo del diaframma dx e di quello che ricopre ghiandola surrenale dx , il rene dx ed il duodeno

Fig. 8a - G.M. Diaframma prima della peritonectomia. si noti la carcinosi a grossi nodi da ca ovaio

Fig. 8a - G.M. Diaframma dopo la peritonectomia

  1. La peritonectomia sottodiaframmatica sx con asportazione del peritoneo che ricopre ghiandola surrenale sx ed il rene sx
  2. La Peritonectomia della Borsa Omentale" che comprende la colecistectomia, la liberazione del ligamento epato-duodenale, l’asportazione del piccolo omento e della neoplasia adiacente al lobo caudato epatico
  3. La Peritonectomia Pelvica con asportazione di retto-sigma, utero ed annessi, speritoneizzazione della vescica ed anastomosi immediata retto-colica ( Fig 9a-b)

Fig. 9a - Schema Peritonectomia Pelvica

Fig. 9b - G.P. Fine Peritonectomia Pelvica. Luretere sx ed i vasi iliaci comuni sono stati preparati. la pinza traziona il moncone rettale chiuso prima dell'anastomosi colo-rettale

E’ inusuale che tutte vengano eseguite sullo stesso paziente. I tumori che più necessitano di estese peritonectomie sono quelli a basso grado di malignità (pseudomixomi,mesoteliomi): ovvero tumori che malgrado l’ampia diffusione intraperitoneale sono ancora citoriducibili. Le peritonectomie più frequentemente eseguite sono quella pelvica e quella diaframmatica dx. La pelvi per ragioni di gravità, ed il diaframma dx per particolare porosità microscopica del tessuto sottoperitoneale, sono infatti le sedi preferenziali di carcinosi.

Tutte le tecniche di Peritonectomia dovrebbero avvalersi della "Laser Mode Electrosurgery" (Fig. 9c), tecnica ideata da

Fig. 9c - Il bisturi elettrico ad alto voltaggio separa la parete vescicale dal peritoneo pelvico invaso dalla neoplasia

Sugarbacker e che permette di scolpire, in maniera esangue , l’interfaccia fra neoplasia e tessuti sani. L’uso dell’elettrobisturi ad alto voltaggio che tale metodica comporta necessita di un lungo training che è però premiato con i migliori risultati in termini di precisione oncologica.

PERFUSIONI PERITONEALI : RISULTATI DALLA LETTERATURA

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La Perfusione Ipertermico-Antiblastica peritoneale si è rivelata nell'esperienza della letteratura , un arma che può controllare la diffusione peritoneale della neoplasie (Tab. III) migliorando anche la qualità di vita dei pazienti. Irisultati della letteratura sono quelli che ci hanno guidato nella stesura dei nostri protocolli. Anche i nostri risultati, che esporremo in seguito, hanno ormai raggiunto una certa consistenza numerica e possono contribuire alla ricerca nel trattamento delle carcinosi peritoneali.( Vai a Casistica Personale)

 

                                                     Tabella III

 

L'associazione peritonectomia + perfusione è stata ampiamente studiata sia dal punto di vista anatomo-chirurgico che farmacocinetico e farmacodinamico; riportare i risultati di tali studi esula dagli scopi della presente relazione, è importante peraltro sottolineare il fatto che da una prima fase sperimentale si è passati ad una applicazione clinica su vasta scala con centinaia di casi trattati e risultati incoraggianti. Yonemura riporta sopravvivenze a 5 anni dell’11% in un gruppo di carcinomi gastrici.

Per quel che riguarda le carcinosi peritoneali da carcinomadel colon Sugarbaker riporta sopravvivenze a 5 anni del 16% mentre  Zoetmulder ed Elias riportano sopravvivenze del 23% a 3 anni il primo e del 18,8 % a 5 anni il secondo

Nnel caso dello Pseudomixoma Peritonei Sugarbaker riporta sopravvivenze dell'85% a 5 anni (100% negli ultimi casi) tanto che tale tipo di Chirurgia molto aggressiva sta prendendo piede nei più  importanti centri oncologici mondiali . 

Per quel che riguarda il Mesotelioma Peritoneale Sugarbaker riporta una mediana di sopravvivenza di 16 mesi in un gruppo di 7 pazienti trattati con citoriduzione e perfusione o chemioterapia intraperitoneale . Anche Alexander riporta buoni risultati su 10 mesoteliomi trattati al N.C.I. con H.A.P.P. Sono risultati incoraggianti in quanto la letteratura internazionale non riporta per questo tipo di neoplasie alcuna terapia efficace ed altri trattamenti combinati hanno ottenuto sopravvivenze globali difficilmente superiori all’anno .

Per quel che riguarda il carcinoma ovarico, esistono in letteratura risultati iniziali ed incoraggianti in pazienti in progressione dopo almeno due recidive trattate con chemioterapia nelle quali l’aspettativa di vita è generalmente di pochi mesi. Il carcinoma ovarico recidivo dopo una prima linea di chemioterapia ha una aspettativa di vita di c.ca 20 mesi . Si spera in questo gruppo di pazienti che una chirurgia particolarmente radicale associata alla perfusione ipertermico-antiblastica intra-peritoneale possa ottenere un notevole miglioramento prognostico .

I buoni risultati ottenuti nel trattamento della carcinosi peritoneale ha fatto estendere le indicazioni alla "Chirurgia " + Perfusione, a tutte quelle situazioni di alto rischio di diffusione intraperitoneale della malattia .

                                              Tabella IV

Risultati significativi dell’adozione della perfusione peritoneale sono stati già riportati nelle neoplasie in stadio avanzato con invasione della sierosa condizione ad alto rischio per successiva carcinosi peritoneale, e così pure nel tumore del retto avanzato. (Tab. IV)

Ultimamente sono in "itinere" trial clinici che valutano la Perfusione Peritoneale nei casi di : Tumore Perforato ,Spilling di cellule neoplastiche nel peritoneo per rottura del tumore durante l’intervento, Margini di Resezione Positivi, Tumori Retroperitoneali Recidivi

 

I PROTOCOLLI di H.A.P.P.

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I protocolli Terapeutici attivati presso la Nostra azienda Ospedaliera (approvati dal Comitato Etico regionale) sono fondamentalmente due :

A) Il primo riguarda Carcinosi Peritoneali non suscettibili, alla luce degli attuali dati di letteratura, di terapie efficaci o che almeno possano portare a guarigione il paziente. Ovvero Pazienti con Carcinosi Peritoneali da :

Pseudomixoma Peritonei, Mesotelioma Peritoneale,Tumori Desmoplastici a Piccole Cellule, Carcinoma Ovarico in progressione dopo almeno due recidive trattate con chemioterapia, Sarcomatosi Peritoneali e Sarcomi Retroperitoneali Recidivi, Carcinoma Colo-Rettale

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Viene considerata come carcinosi da trattare anche la positività per cellule neoplastiche al lavaggio peritoneale.

B) Il secondo riguarda il Carcinoma Ovarico dopo prima recidiva ed è stato redatto con la collaborazione di un folto gruppo di Oncologi Medici, Ginecologi e Chirurghi nella speranza di ottenere in queste di pazienti risultati migliori aggiungendo alla chemioterapia tradizionale un intervento di citoriduzione + Perfusione Ipertermico Antiblastica del Peritoneo.

Certamente I tumori che più si possono avvantaggiare della metodica sono I Pseudomixomi Peritoneali vista la loro scarsa aggressività

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RISULTATI della CASISITICA Personale

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La nostra esperienza clinica sul trattamento con chemioipertemia intraperitoneale (C.I.I.P.) (Sinonimo di Perfusione Peritoneale) delle carcinosi peritoneali è iniziata nel 1995 presso il Dipartimento di Fisiopatologia Clinica dell’Università di Torino e viene proseguita sia con continuità di Equipe che tecnologica presso l’U.O.C. di Chirurgia Generale ad Indirizzo Oncologico (Direttore: Dott. M. De Simone) dell’Ospedale S.Giuseppe di Empoli (Fi) in collaborazione con l’U.O.C. di Oncologia (Direttore Dott. G.M. Fiorentini) . Fino a Maggio 2003 sono state eseguite 173 peritonectomie di cui 137 (in 133 pazienti) associate a H.A.P.P. La mortalità operatoria è stata del 5,1% e la morbilità del 22%.

In tabella è riportata la casistica secondo le diverse patologie:

Sono stati statisticamente elaborati i primi risultati che sono stati presentati a numerosi Congressi nazionali ed internazionali e sono  in via di pubblicazione. Il follow-up eseguito sta confermando la validità della tecnica della perfusione  peritoneale 

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Pseudomixoma Peritoneale (PMP) ed Adenocarcinoma dell’Appendice:

Malattia molto rara (1 caso per 1.000.000 di abitanti), caratterizzata da grandi quantità di muco con poche cellule con scarse atipie. Caratteristica delle fasi avanzate è la presenza di un addome enormemente dilatato da grossequantità di muco intraperitoneale (Jelly-Belly). 

Fig. 10 - P.D. -  Jelly-Belly

 Lo PMP Necessita di una approccio chirurgico molto aggressivo che deve portare alla radicalizzazione della malattia macroscopica. Nella Nostra casistica ciò è stato possibile 28 volte su 34 pazienti osservati. 

Le ragioni per le quali a volte non si è riusciti a citoridurre la malattia sono riconducibili fondamentalmente a reiterati interventi precedenti che hanno favorito la diffusione della malattia in profondità consentendo alle cellule neoplastiche di rimanere intrappolate nelle cicatrici chirurgiche. E' pertanto fondamentale che la "Prima Chirurgia" venga effettuata in Centri Specializzati

Non deve essere considerata ragione di inoperabilità ne' la presenza di  condizioni generali scadute, laddove queste siano legate alla denutrizione dovuta alla compressione sulle strutture intestinali da parte del muco , ne' la diffusione della malattia , che se non infiltra in profondità l'intestino tenue è sempre radicalizzabile anche con interventi in piu' tempi ( nella nostra casistica 3 volte) con un totale di ore di intevento superiore alle 24!

Fig. 11 a - Spazio sovramesocolico prima della peritonectomia

 

Fig. 11 b -  Spazio sovramesocolico dopo : Peritonectomia diaframmatica dx e sx, Sglissonamento epatico,Gastrectomia Totale, Splenectomia, Emicolectomia dx.

Per quel che riguarda lo Pseudomixoma Peritoneale i risultati sono certamente stati incoraggianti : non mortalità post-operatoria, 27 pazienti su 28i non hanno evidenza di malattia con un F.Up massimo di 6 anni.

 

Appare evidente come la Citoriduzione Chirurgica associata alla CIIP garantisca ottimi risultati in Centri Altamente Specializzati, tanto da poter quasi essere inserita come protocollo standard nel degli Pseudomixomi e delle Carcinosi da Adenocarcinoma Appendicolare.

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Mesotelioma Peritoneale:

Nella Tabella è riassunta la casistica:

 

Risultati anche molto interessanti per quel che riguarda il mesotelioma peritoneale: Alcuni pazienti NED a 5 anni dall’intervento e mediana di sopravvivenza di 40 mesi (32 mesi senza le forme border-line) ; la mediana di sopravvivenza riportata in letteratura per questa rarissima malattia  non supera i 12-18 mesi.

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Carcinoma Ovarico Recidivo:

La Curva attuariale riporta dati di sopravvivenza discreti per le pazienti sottoposte a trattamento per carcinoma ovarico plurirecidivo, (50% di sopravvivenza a 18mesi)

 

ma certamente è interessante il dato di sopravvivenza del 50% a 3 anni per le pazienti alla prima recidiva e con intervallo libero inferiore ai 6 mesi , per le quali le speranze di vita non superano i 12-18 mesi

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Sarcomi Recidivi e Sarcomatosi Peritoneali:

 

I sarcomi addominali rappresentano una patologia rara,classificata in numerosi sottotipi con comportamento biologico diverso. E' opinione  comune che la chirurgia di tali neoplasie necessiti di una tattica e tecnica specifiche e pertanto debba essere eseguita in centri specializzati. A grandi linee la chirurgia deve essere molto aggressiva lasciando ampi margini di tessuto sano intorno alla "pseudocapsula" neoplastica in quanto questa è costituita da cellule neoplastiche che insemennzano anche a distanza (skip lesions) i tessuti circostanti. Tale tattica  necessita importanti demolizioni viscerali nell'intento di una asportazione en-bloc del tumore senza apertura dello stesso nello scavo peritoneale.

La Nostra casistica è di 33 interventi per Sarcomi Addominali  operati  negli ultimi 5 anni e ciò ne fa un Centro di Riferimento per una patologia cosi' rara.

 

Le perfusioni per recidive e/o sarcomatosi sono state 15

I Dati a riguardo scarsamente significativi data la rarità e la varietà istologica dei Sarcomi Addominali: è indubbio che alcuni malati siano NED dopo lunghi periodi di tempo dall’intervento.

 

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Carcinosi Peritoneale da Carcinoma Colo-Rettale:

 

Dall’esame dei risultati della nostra casistica si evincono sopravvivenze mediane discrete , ma certamente non sovrapponibili ai risultati riportati da Zoetmulder od Elias, pertanto gli ultimi  casi sono stati trattati secondo il protocollo con Oxaliplatino presentato dal chirurgo Francese( 1 NED a 14 mesi dall'intervento)

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Altre Neoplasie

Deludenti i risultati nelle carcinosi da Carcinoma gastrico, la HAAP in tale neoplasia ha sicuramente uno spazio solo come terapia adiuvante nel cancro avanzato

Considerazioni Conclusive

Certamente non è possibile trarre delle conclusioni definitive . Appaiono possibili tuttavia alcune considerazioni.:

La metodica è ancora "sperimentale" ancorchè abbia incoraggianti risultati tanto da potersi considerare "Golden Standard" per alcune neoplasie come lo "Pseudomixoma Peritoneale " ed il "Mesotelioma Peritoneale" e pertanto va eseguita solo in protocolli di ricerca controllati.

La metodica deve essere attuata presso i pochi centri di riferimento che la attuano con esperienza

Una accurata selezione dei malati è indispensabile: I pazienti giunti con una carcinosi peritoneale non particolarmente diffusa sono quelli in cui più facilmente si raggiunge una citoriduzione completa (CC0)e quindi con prognosi migliore. I pazienti in occlusione intestinale sono quelli che hanno presentato il più alto numero di complicanze post-operatorie, e pertanto le indicazioni in tali pazienti vanno accuratamente limitate.

Non conviene invece trattare neoplasie non rispondenti alla chemio-ipertermia  particolarmente aggressive  (Ca Gastrico e Ca Pancreas)

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